Медь - залог здоровья недоношенных детей!

 

Обеспечение недоношенных новорожденных эссенциальными микроэлементами (МЭ) сопряжено с целым рядом проблем. Прежде всего, это недоста­точная продолжительность периода внутриутробного развития. Известно, что большинство МЭ отклады­ваются в органах и тканях плода в III триместре беременности и раннее прерывание беременности не позволяет получить эти необходимые для его разви­тия компоненты рациона.

Другая важная причина заключается в недо­статочном питании младенца в раннем постнаталь- ном периоде, что связано обычно с тяжестью состоя­ния, проведением реанимационных мероприятий и другими объективными и субъективными причи­нами. Причины развития и возможности профилак­тики дефицита многих микронутриентов довольно хорошо изучены. Менее известны работы по оценке роли меди и селена в питании недоношенных детей.

 

Медь

Биохимическая основа эссенциальности меди была впервые открыта в 1928 г., когда Hart с соавторами обнаружили, что медь необходима для эритропоэ- за у животных, получающих молочное питание. Последующие исследования показали, что медь, входя в состав многих ферментов, определяет их функцию и регулирует их действие. Медь входит в состав всех оксидаз — ферментов, удаляющих водород из субстрата, и, таким образом, является важным элементом окислительно-восстановитель­ных реакций организма. Ферменты окислительно- восстановительных реакций необходимы для про­цессов клеточного дыхания, защиты от действия свободных радикалов; они принимают участие в синтезе миелина, биосинтезе соединительной тка­ни, метаболизме железа. Примеры функций медь­содержащих ферментов представлены в табл. 1.

Ионы меди вовлечены в процессы антиоксидантной защиты и одновременно обладают прооксидантной активностью, то есть в определенных услови­ях стимулируют генерацию свободных радикалов. Вступая во взаимодействие с кислородом и тиоловыми группами внутриклеточно, йоны меди участ­вуют в образовании супероксидных йонов и гидро­перекисей. Антиоксидантная роль меди связана с ее участием в формировании структуры супероксиддисмутазы (СОД).

Первый год жизни ребенка является критичес­ким периодом для адекватного потребления меди, поскольку быстрый рост скелета и мозга увеличи­вает потребность организма в этом эссенциальном МЭ. Дефицит меди у грудных детей может раз­виться в случаях длительного избыточного корм­ления коровьим молоком, а также при наличии других факторов, способствующих потери меди или нарушению ее усвоения, — персистирующая диарея, синдром мальабсорбции, использование высоких доз цинка и железа.

Таблица 1

Функция некоторых медь-содержащих ферментов у человека*

Ферменты	Функция
Цитохром с-оксидаза	Транспорт электрона, процессы окисления
Супероксиддисмутаза	Удаление супероксидных радикалов
Катехолоксидаза	Синтез меланина
Протеин-лизин 6-оксидаза	Связывание коллагена с эластином
Церулоплазмин	Процессы окисления
Аминоксидаза	Дезаминирование первичных аминов
Допамин-Р-монооксигеназа	Катализирует переход допамина в норэпинефрин
Пептидилглицинмоноок- сигеназа	Метаболизм нейропептидов

У недоношенных детей опасность развития дефицита меди увеличивается вследствие недостаточного накопления ее в печени при преждевремен­ных родах  и более длительного периода быст­рого роста по сравнению с доношенными детьми.

Гомеостаз меди в фетальном и неонатальном периодах.

У недоношенного ребенка основным депо меди является печень, и, хотя количество меди зависит от срока гестации, все же значительное количество меди определяется в тканях печени даже у глубоко недоношенных детей. Накопление меди у плода происходит со скоростью 50 мкг/кг/массы тела в день, в основном во II половине беременности. Около 50% меди находится в печени в связанном с металлотионином виде. Таким обра­зом, печень 26-недельного плода содержит 3 мг меди, а 40-недельного — 10—12 мг меди. Очевидно, что содержание меди в печени недоношенного ребенка в пересчете на 1 г вещества печени практически соответствует данным у доношенных детей, однако малые размеры печени не позволяют аккумулиро­вать адекватное общее количество меди в организ­ме. Вторым местом накопления меди являются тка­ни мозга плода. Считается, что печеночные запасы меди должны обеспечить минимальные потребности младенца в раннем постнатальном периоде.

Всасывание меди происходит преимуществен­но в верхнем отделе тонкой кишки (по данным многочисленных исследований в 12-перстной киш­ке). Более активное всасывание меди происходит в присутствии белка, аминокислот и некоторых дру­гих ингредиентов рациона. R. Ehrenkranz с соавторами изучали всасывание меди у недоношенных детей, получавших различное питание. Всасыва­ние меди варьировало от 27% у детей, получавших стандартную смесь на основе коровьего молока, до 57% у детей, получавших обогащенное материн­ское молоко. Абсорбированная медь связывается с альбумином и медь-связывающим белком — транскупреином — и транспортируется в печень, где включается в состав церулоплазмина и других ферментов или экскретируется через желчные пути. Около 15% экскретируемой меди реабсорби- руется в гепатоинтестинальной циркуляции. Пе­чень играет центральную роль в метаболизме меди, так как в ней осуществляется синтез церулоплаз- мина. Церулоплазмин осуществляет доставку меди к другим органам и тканям. Изучение кристалли­ческой структуры церулоплазмина подтверждает наличие 6 тесно связанных с белком йонов меди, 3 из которых формируют центры, участвующие в процессах передачи электрона, а 3 остальных фор­мируют трехъядерный центр, участвующий в ка­талитическом цикле СОД.

Следует отметить, что уровень церулоплазми- на и меди довольно низок у недоношенных детей после рождения и повышается только после начала синтеза церулоплазмина с 6—12-й недели постна- тальной жизни. Синтез церулоплазмина начина­ется несколько раньше у более зрелых детей.

Очень небольшое количество меди выделяется с мочой. Основными факторами, регулирующими всасывание меди, являются концентрация меди в рационе и обеспеченность организма этим МЭ. При высоком содержании меди в рационе происходит снижение всасывания меди и увеличение эндоген­ных потерь меди.

Клинические симптомы дефицита меди у недо­ношенных детей включают анемию, нейтропению, нарушения развития скелета и функции ЦНС. енее специфические клинические симптомы дефи­цита меди у недоношенных детей включают блед­ность кожных покровов, снижение пигментации кожи и волос, усиление рисунка поверхностных вен, изменения кожи, похожие на себорейный дерматит, уплощение весовой кривой, появление диареи и гепатоспленомегалии. Со стороны ЦНС наблюдают­ся гипотония, задержка психомоторного развития, снижение ответной реакции на зрительные стимулы и эпизоды апноэ.

В целом дефицит меди — довольно редкое клини­ческое состояние, которое может развиться на фоне целого ряда неблагоприятных факторов (недоно­шенность, неправильное питание, лечение препара­тами цинка и железа). Однако есть мнение о воз­можном доклиническом варианте дефицита меди, который может влиять на течение неонатального периода и заболеваемость недоношенных детей. Сравнение постнатальной активности СОД у доно­шенных и недоношенных детей показало достоверно более низкие показатели у недоношенных и мало­весных детей. Низкая активность СОД может увеличивать чувствительность детей к заболеваниям, связанным с активацией процессов ПОЛ (бронхо- легочная дисплазия, ретинопатия недоношенных). Кроме того, как показали другие работы, определе­ние активности СОД является более точным ме­тодом выявления дефицита меди, чем исследова­ние уровня меди в сыворотке крови. По данным М. L'Abbe и J. Friel, активность СОД в эритроци­тах недоношенных детей коррелировала с количест­вом меди в рационе ребенка. Результаты этих исследований также продемонстрировали, что око­ло 30% глубоконедоношенных детей, получающих искусственное вскармливание, сохраняют субопти­мальный уровень меди в организме в возрасте от 6 до 12 месяцев жизни. Возможно, это связано с тем фактом, что в этот период времени многих детей переводят на вскармливание коровьим молоком, которое содержит низкий уровень меди. Авторы этой работы рекомендуют использовать в питании детей этой возрастной группы вместо коровьего молока смеси, содержащие медь или специальные медь-содержащие добавки.

 

Источники меди в рационе детей.

ровень меди в грудном молоке варьирует от 0,4—0,6 мг/л на ранних стадиях лактации, снижаясь постепен­но к 2-месячному возрасту до 0,2—0,3 мг/л/ В молоке матерей после преждевременных родов уровень меди несколько выше/В грудном моло­ке медь связана с сывороточными белками (56%), липидами (15%) и в меньшей степени с казеинами (8%). Балансовые исследования недоношенных детей, получающих пастеризованное грудное моло­ко, продемонстрировали отрицательный баланс меди в первые 35 дней жизни и отрицательный баланс цинка в первые 60 дней жизни. Дефицит меди также может развиться у детей, длительно получа­ющих парентеральное питание.

Современные смеси для доношенных и недо­ношенных детей обогащены медью в соответствии с потребностями детей. Американская Академия педиатров (1985) и Кодекс Алиментариус рекомен­дуют содержание меди в детских смесях не менее 60 мкг/100 ккал; Европейский комитет по пи­танию (ESPGHAN) рекомендует не менее 90 мкг меди/ 100 ккал. Для смесей, предназначенных для недоношенных детей, содержание меди должно составлять 90—200 мкг/100 ккал.

Для обеспечения младенца адекватным коли­чеством меди важно учитывать не только ее содер­жание в рационе, но и взаимодействие с другими металлами, из которых наибольшее значение при­дается железу. Использование дополнительного ко­личества железа в рационе грудных детей и обогаще­ние им продуктов питания для детей раннего возраста получило широкое распространение в педиатричес­кой практике. В исследовании F. Haschke и соавт. было показано, что использование смесей, содер­жащих 11 мг железа на 1 л, приводит к снижению абсорбции меди. Было также показано, что у недоно­шенных детей, получающих препараты железа, уро­вень СОД достоверно ниже по сравнению с детьми, не получающими эти препараты. В других исследова­ниях было выявлено снижение уровня меди и кон­центрации церулоплазмина у детей с железодефи- цитом, получавших препараты железа в течение 2 недель.

Исследования на животных показывают, что высокий уровень железа в рационе влияет на всасы­вание меди тогда, когда в организме имеется низ­кий или маргинальный уровень меди.

Есть данные о конкурентном взаимодействии меди и цинка. Доказано, что терапевтические дозы цинка способствуют развитию дефицита меди, а также известно успешное использование препара­тов цинка для лечения болезни Вильсона.

Учитывая эти взаимодействия, рекомендова­но, чтобы молярное соотношение цинка и меди в детской молочной смеси не превышало 20:1.

 

Селен

Большинство МЭ реализуют свои функции по­средством белка, в состав которого они входят. Цинк и медь прикрепляются к белковой молекуле в процессе изменения ее первичной структуры. В отличие от этих МЭ селен инкорпорируется в первичную струк­туру белковой молекулы в виде аминокислоты — селеноцистеина.

К настоящему времени ученые выделили более 20 селенопротеинов. Наиболее известные и хорошо изученные представлены в табл. 2.

Основная функция селенопротеинов — это пре­дотвращение генерации свободных радикалов и ак­тивных форм кислорода. Активность селенопро- теинов зависит от адекватного содержания селена в организме.

Посредством селенопротеинов селен влияет на три основных направления клеточных функций — антиоксидантную активность, метаболизм гормо­нов щитовидной железы и регуляцию активности редуктаз. Эти довольно общие процессы могут определять более специфические функции, как, на­пример, состояние иммунной системы. Селен оказы­вает многофакторное влияние на состояние иммун­ной системы, которое зависит от ряда обстоятельств.

Селен, поступающий с питанием, влияет на неспецифический иммунитет (макрофаги) и актив­ность Т- и В-лимфоцитов. У селен-дефицитных лим­фоцитов снижена способность к пролиферации, а также снижена способность В-лимфоцитов проду­цировать иммуноглобулины. Одно из хорошо изу­ченных влияний дефицита селена на иммунитет — это снижение функциональной активности нейтро- филов. Селен-дефицитные нейтрофилы отличают­ся сниженной активностью внутриклеточной глю- татионпероксидазы (ГПО), что сопровождается снижением бактерицидной активности клеток.

Причиной дефицита селена у человека являет­ся недостаточное его потребление, что может быть связано с низким содержанием в природных источ­никах, а также у детей и взрослых, получающих полное парентеральное питание. Основным источни­ком селена в рационе человека и животных являют­ся растения, и содержание селена варьирует в раз­ных географических регионах. Например, в Китае есть регионы с крайне низким содержанием селена в почве, где широко наблюдается эндемическое заболевание, связанное с дефицитом селена — болезнь Кешана — Бека.



Дефицит селена у недоношенных детей.

Недо­ношенные дети входят в группу риска по развитию патологических состояний, связанных с процессами свободнорадикального окисления, таких, как брон- холегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, внутрижелудочковые кровоизлияния. Считает­ся, что дефицит селена может играть важную роль в патогенезе этих состояний. В работе G. Lockitch и соавт. представлены данные о достоверном снижении уровня селена у недоношенных детей с заболеваниями легких, не получавших дополни­тельно селен. При этом у 7 из 16 детей уровень селена в плазме крови был ниже порога чувствительности, то есть ниже 5 мкг/л. B. Darlow и соавторы исследовали 79 недоношенных детей массой тела при рождении менее 1500 г, родившихся в Новой Зеландии — стране с низким уровнем селена в почве. Ему удалось установить, что к концу 1-го месяца жизни у детей на 30% снижался уровень селена в плазме крови, причем это снижение кор­релировало с уровнем респираторной заболеваемо­сти. Кроме того, было выявлено высокодостовер­ное снижение концентрации селена в плазме крови у кислородозависимых детей.

 

Обеспеченность селеном недоношенных детей.

Работы, проведенные в 80-е годы, показали, что потребление селена у недоношенных детей, полу­чающих смеси, ниже по сравнению с потреблением селена детьми на грудном вскармливанию. Имеются довольно противоречивые сведения об обеспеченности селеном новорожденных недоно­шенных детей. По одним данным, уровень селена в плазме крови у недоношенных детей такой же, как и у доношенных. По другим данным, обеспе­ченность селеном ниже у недоношенных новорож­денных. Однако все исследования подтверждают быстрое снижение уровня селена в плазме крови в течение первых 2 месяцев после рождения.. Показано, что у недоношенных детей с бронхоле- гочной дисплазией уровень селена в плазме крови снижается более быстрыми темпами. В течение длительного времени существовало мнение, что ак­тивность ГПО может быть функциональным марке­ром обеспеченности селеном организма. Однако ис­следования L. Daniels и соавторы показали, что у недоношенных детей активность ГПО была в боль­шей степени связана с концентрацией кислорода и продолжительностью ИВЛ.

Заболевания, связанные с дефицитом селена, наблюдаются довольно редко у детей грудного воз­раста, за исключением регионов с тяжелым эндеми­ческим дефицитом и случаев длительного паренте­рального питания. Тем не менее длительное неадек­ватное потребление селена может нарушать важ­ные биохимические функции, что предрасполага­ет к развитию заболеваний, связанных с метаболи­ческим стрессом.

 

Источники селена в питании недоношенных детей.

Содержание селена в грудном молоке широко варьирует. Так, при изучении содержания селена в грудном молоке у женщин, живущих в США, было определено его среднее содержание, равное 18 мкг/л. Максимальный уровень селена в молоке достигал 60 мкг/л. В 1985 г. O. Levander и соавторы представили данные по содержанию селена в грудном молоке у женщин из 6 стран. Содержание селена колебалось от 2,6 мкг/л (при болезни Кешана в Китае) до 283 мкг/л (в эндемич­ных по селенозу районах Китая). Молоко женщин после преждевременных родов в Новой Зеландии содержит в среднем 20 мкг/л селена. Этот уровень селена был выше по сравнению со зрелым грудным молоком. Авторы этой работы считают, что адекватное содержание селена связано с увеличен­ным потреблением кормящими женщинами муки, привезенной из других регионов, поэтому содержа­щей более высокий по сравнению с местным зерном уровень селена.

Обогащение селеном детских молочных смесей было начато с середины 80-х годов. В 1991 г. R. Huston представил данные о повышении уровня селена в плазме крови у недоношенных детей, получавших в течение 2 недель смесь, содержащую селен в коли­честве 1,1 мкг/л. Считается, что определение только уровня селена в плазме крови не является достаточным для оценки обеспеченности организ­ма селеном. Помимо этого показателя большин­ство исследователей считает более достоверным определение активности ГПО. Изучение пот­ребления и статуса селена у 82 недоношенных детей (гестационный возраст 29 недель) показало, что увеличение потребления селена сопровождалось уве­личением активности ГПО эритроцитов. Результа­ты этих исследований позволили авторам предпо­ложить, что потребности в селене составляют для недоношенных детей 3—4 мкг/кг/день, и рекомен­довать содержание селена в смесях для недоношен­ных детей в количестве 20—25 мкг/л.

Darlow с соавторами провели большое многоцент­ровое рандомизированное исследование, целью ко­торого было определить влияние обогащения смеси селеном на клиническое состояние и выживаемость детей массой тела при рождении менее 1500 г, а также провели мета-анализ других исследований этого направления. Результаты анализа свидетельст­вуют о том, что дополнительное использование селе­на в питании глубоко недоношенных детей способст­вует снижению частоты септических осложнений, однако достоверного снижения частоты других ос­ложнений не было выявлено. Тем не менее авторы рекомендуют использовать селен в питании глубоко­недоношенных детей. 

О.К. Нетребенко. По материалам журнала "Педиатрия". Москва, 2005.